วัยชรา: อายุขัย vs ช่วงชีวิตที่มีสุขภาพดี

ที่ MotoGene เราขับเคลื่อนด้วยวิสัยทัศน์อันกล้าหาญในการกำหนดนิยามใหม่ว่าสังคมจะรับมือกับวัยชราอย่างไร เราตระหนักดีถึงภาระอันหนักหน่วงที่โรคเรื้อรัง เช่น โรคหัวใจล้มเหลวและมะเร็ง ก่อขึ้นกับผู้คน โดยเฉพาะผู้สูงอายุ

แนวทางของเราอิงหลักวิทยาศาสตร์ที่เชื่อถือได้ โดยใช้ข้อมูลจากงานวิจัยทางคลินิกและนวัตกรรมด้านโภชนาการเป็นหลัก

ด้วยการมุ่งเน้นไปที่สาเหตุของอาการที่เกี่ยวข้องกับวัย เรามุ่งหวังที่จะช่วยให้แต่ละคนสามารถฟื้นคืนสุขภาพ ความแข็งแรง พลังชีวิต และคุณภาพชีวิตกลับคืนมา แนวคิดนี้เป็นที่รู้จักกันในชื่อ “การชราภาพอย่างมีสุขภาพดี” (Healthy Aging)

1. ความไม่เสถียรของจีโนม (Genomic Instability)

ถือเป็นหนึ่งในปัจจัยสำคัญที่สุดที่ส่งผลต่อช่วงชีวิตที่มีสุขภาพดี (Healthspan) โดยนักวิทยาศาสตร์ถือว่าความไม่เสถียรของจีโนมเป็น “จุดเด่นหลัก” และตัวขับเคลื่อนกระบวนการชรา คำว่า "ความไม่เสถียรของจีโนม" หมายถึง ความเสียหายของ DNA ในรูปแบบต่าง ๆ เช่น การกลายพันธุ์ของ DNA ซึ่งความเสียหายนี้สามารถเกิดขึ้นได้ทั้งในนิวเคลียสของเซลล์ และในไมโทคอนเดรีย โดยอาจเกิดจากกระบวนการเมตาบอลิซึมตามปกติในร่างกาย ความผิดพลาดระหว่างการจำลอง DNA หรือปัจจัยภายนอก เช่น รังสี ยาเจนพิษ (genotoxic drugs) การสูบบุหรี่ และการติดเชื้อ

เพื่อคงไว้ซึ่งช่วงชีวิตที่มีสุขภาพดี ร่างกายของเราจึงมีระบบซ่อมแซม DNA ที่มีประสิทธิภาพ โดยหนึ่งในเอนไซม์สำคัญคือ PARP1 PARP1 มีหน้าที่ตรวจจับความเสียหายของ DNA ภายในนิวเคลียสของเซลล์ และส่งสัญญาณไปยังโปรตีนซ่อมแซม DNA อื่น ๆ เพื่อแก้ไขความเสียหายอย่างตรงจุด

อย่างไรก็ตาม กิจกรรมของ PARP1 มีแนวโน้มลดลงตามอายุ หากความเสียหายของ DNA ไม่ได้รับการแก้ไขอย่างทันท่วงที จะทำให้เกิดการสะสมของการกลายพันธุ์ นำไปสู่ภาวะเซลล์ชรา (Cellular Senescence) การอักเสบ และโรคที่เกี่ยวข้องกับความชราในที่สุด

2. ความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย (ความบกพร่องของไมโทคอนเดรีย (Mitochondrial Dysfunction) )

โดยทั่วไปแล้ว เซลล์แต่ละเซลล์ในร่างกายของเราจะมีไมโทคอนเดรียจำนวนมาก ซึ่งทำหน้าที่ผลิตพลังงานเพื่อให้เซลล์สามารถดำเนินหน้าที่สำคัญต่าง ๆ ได้อย่างเหมาะสม อีกหนึ่งปัญหาสำคัญที่กระทบต่อช่วงชีวิตที่มีสุขภาพดีคือ ไมโทคอนเดรียมีแนวโน้มจะทำงานเสื่อมลงเมื่ออายุมากขึ้น ซึ่งสาเหตุหลักเกิดจากการกลายพันธุ์ของ DNA ในไมโทคอนเดรีย อันเนื่องมาจากความผิดพลาดในการจำลอง DNA

ที่น่ากังวลคือ การกลายพันธุ์ของ DNA ในไมโทคอนเดรียสามารถขยายตัวเพิ่มขึ้นได้ผ่านกระบวนการที่เรียกว่า ‘Clonal Expansion’ และปัจจัยอื่น ๆ เช่น สารอนุมูลอิสระ (Reactive Oxygen Species - ROS) หรือ “ฟรีเรดิคอล” รวมถึงการสูบบุหรี่ ก็ยิ่งส่งเสริมให้ปัญหานี้รุนแรงยิ่งขึ้น

การกลายพันธุ์ของ DNA ในไมโทคอนเดรียเกิดขึ้นอย่างช้า ๆ และสะสมทีละเล็กทีละน้อย เมื่อเวลาผ่านไป ความเสียหายสะสมถึงระดับที่มากเกินไป จะส่งผลให้ไมโทคอนเดรียทำงานผิดปกติ ผลิตพลังงานได้ไม่เต็มที่ กระตุ้นการอักเสบในร่างกาย และเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคที่เกี่ยวข้องกับความชรา เช่น โรคเสื่อมของระบบประสาท (Neurodegeneration)

3. การอักเสบเรื้อรัง (Chronic Inflammation)

การทำความเข้าใจว่าเหตุใดการอักเสบถึงสำคัญต่อการคงไว้ซึ่งช่วงชีวิตที่มีสุขภาพดีนั้นค่อนข้างง่าย ตัวอย่างเช่น เซลล์ภูมิคุ้มกันของเราพึ่งพาการอักเสบเฉียบพลันในการต่อสู้กับการติดเชื้อและซ่อมแซมความเสียหายของเซลล์ อย่างไรก็ตาม เมื่อเราอายุมากขึ้น การอักเสบเรื้อรัง (หรือที่รู้จักกันในชื่อ "inflammaging") กลายเป็นสิ่งที่พบได้บ่อยขึ้น ภาวะการอักเสบเรื้อรังที่ต่อเนื่องและเป็นระดับต่ำนี้สามารถถูกกระตุ้นได้จากหลายปัจจัย เช่น อาหารที่ไม่ดี การติดเชื้อ บาดแผล ความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย และอื่น ๆ

การอักเสบเรื้อรังเป็นหัวข้อที่มีความซับซ้อนโดยธรรมชาติ เนื่องจากมันเกี่ยวข้องกับการทำงานผิดปกติทั้งในระดับโมเลกุลและเซลล์ ตัวอย่างเช่น มันอาจเกิดจากความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากสารอนุมูลอิสระ แต่บ่อยครั้งที่มันแสดงออกมาในรูปแบบพฤติกรรมผิดปกติของเซลล์ภูมิคุ้มกัน หรือเซลล์ที่เข้าสู่ภาวะเซลล์ชรา (senescent cells) ในบางส่วนของร่างกาย ขึ้นอยู่กับอวัยวะที่ได้รับผลกระทบ การอักเสบเรื้อรังสามารถนำไปสู่โรคที่เกี่ยวข้องกับความชราได้หลากหลาย เช่น โรคหลอดเลือดหัวใจ มะเร็ง เบาหวาน และโรคเสื่อมของระบบประสาท

ผลกระทบจากการอักเสบเรื้อรังไม่เพียงแค่ส่งผลให้ร่างกายไม่สามารถตอบสนองต่อความท้าทายใหม่ ๆ เช่น การติดเชื้อได้อย่างมีประสิทธิภาพเท่านั้น แต่ยังขัดขวางความสามารถของเราในการทำกิจวัตรประจำวัน ซึ่งลดคุณภาพชีวิตลง

NAD⁺: 

กุญแจสำคัญสู่การมีอายุยืนอย่างมีสุขภาพดี

ที่ MotoGene เราตระหนักดีว่า 3 ปัจจัยหลักของความชรา (hallmarks of aging) ที่กล่าวมานั้น มีความเชื่อมโยงกันอย่างลึกซึ้ง ไม่ใช่กระบวนการที่แยกจากกันโดยสิ้นเชิง ด้วยการวิจัยอย่างเข้มข้นเกี่ยวกับปัจจัยสำคัญเหล่านี้ เรามุ่งเน้นในการค้นหาทางเลือกทางโภชนาการที่สามารถนำไปปฏิบัติได้จริง ซึ่งอาจช่วยชะลอหรือย้อนกระบวนการชราดังกล่าวได้

จากการวิจัยอย่างมุ่งมั่นของเรา พบว่าเมแทบอไลต์สำคัญในระดับเซลล์ที่มีชื่อว่า NAD⁺ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide) คือเป้าหมายหลักในการส่งเสริมการชราที่มีสุขภาพดี

1. ความสมบูรณ์ของสารพันธุกรรม (Genomic Integrity)

NAD⁺ มีบทบาทสำคัญอย่างยิ่งในการรักษาเสถียรภาพของสารพันธุกรรม (genomic stability) และหน้าที่ของเซลล์อื่น ๆ โดยทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นให้กับเอนไซม์หลายชนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่ง PARP1 เมื่อเกิดความเสียหายของ DNA เอนไซม์ PARP1 จะถูกกระตุ้นอย่างรวดเร็ว และใช้ NAD⁺ ในการสังเคราะห์สาย poly(ADP-ribose) บนโปรตีนเป้าหมาย กระบวนการนี้ทำหน้าที่เป็นสัญญาณในการเรียกโปรตีนซ่อมแซม DNA อื่น ๆ มายังบริเวณที่เกิดความเสียหาย

หากความเสียหายนั้นสามารถซ่อมแซมได้ การทำงานของ PARP1 จะช่วยส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์โดยกระตุ้นระบบซ่อมแซม DNA แต่ในกรณีที่ DNA ได้รับความเสียหายอย่างรุนแรง การกระตุ้น PARP1 มากเกินไปอาจทำให้ปริมาณ NAD⁺ ในเซลล์ลดลงอย่างมาก ส่งผลให้เซลล์ตายในที่สุด ดังนั้น ปริมาณ NAD⁺ ที่เพียงพอในเซลล์จึงมีความสำคัญ ไม่เพียงต่อกระบวนการซ่อมแซม DNA เท่านั้น แต่ยังควบคุมกระบวนการอื่น ๆ เช่น การตายของเซลล์ การอักเสบ และภาวะเซลล์ชราอีกด้วย

2. ประสิทธิภาพของไมโตคอนเดรีย (Mitochondrial Efficiency)

NAD⁺ เป็นตัวควบคุมหลักของการทำงานของไมโตคอนเดรียและสุขภาพเมตาบอลิซึม มันมีส่วนร่วมในปฏิกิริยารีดอกซ์ (Redox) หรือปฏิกิริยา "รีดักชัน" และ "ออกซิเดชัน" โดยสลับไปมาระหว่างรูปที่ออกซิไดซ์ (NAD⁺) และรูปที่รีดิวซ์ (NADH) กระบวนการนี้ช่วยขับเคลื่อนการทำงานเมตาบอลิซึมที่จำเป็น เช่น ไกลโคไลซิส วัฏจักร TCA กระบวนการออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชัน และการเผาผลาญไขมัน ในฐานะที่เป็นโคเอนไซม์ที่จำเป็น การลดลงของ NAD⁺ จะส่งผลกระทบต่อประสิทธิภาพของเมตาบอลิซึม และลดการสร้างพลังงานของเซลล์อย่างมาก

เนื่องจากอัตราส่วนระหว่าง NAD⁺/NADH มีความสำคัญต่อการรักษาสภาพแวดล้อมรีดอกซ์ภายในเซลล์ให้สมดุล ระดับ NAD⁺ ที่ต่ำ (หรือมี NADH มากเกินไป) อาจส่งผลให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน (oxidative stress) ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และการอักเสบ ซึ่งท้ายที่สุดจะนำไปสู่การลดลงของ healthspan

นอกเหนือจากหน้าที่ด้านรีดอกซ์แล้ว NAD⁺ ยังควบคุมเอนไซม์เมตาบอลิซึมที่สำคัญ ได้แก่ ซิรทูอิน (Sirtuins) เอนไซม์ซิรทูอินใช้ NAD⁺ เป็นสารตั้งต้นในการดัดแปลงโปรตีนทั้งในไมโตคอนเดรียและนิวเคลียส โดยการกำจัดหมู่อะซิทิลหรือกลุ่มอื่น ๆ ออกจากกรดอะมิโนไลซีนของโปรตีนเป้าหมาย การเปลี่ยนแปลงนี้สามารถส่งผลต่อหลายด้านของเซลล์ เช่น การแสดงออกของยีน และการสร้างไมโตคอนเดรียใหม่ ดังนั้น ปริมาณ NAD⁺ ในเซลล์จึงมีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อการทำงานของไมโตคอนเดรีย และเชื่อมโยงโดยตรงกับสุขภาพของเซลล์

3. การอักเสบที่สมดุล (Balanced Inflammation)

แม้ว่ากลไกที่เกี่ยวข้องจะซับซ้อนและเชื่อมโยงกันอย่างแนบแน่น แต่ NAD⁺ ก็สามารถส่งผลต่อสภาวะการอักเสบในร่างกายอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งส่งผลต่อสุขภาพโดยรวม

หนึ่งในหลายกลไกที่สำคัญคือ NAD⁺ ถูกใช้โดยเอนไซม์ซิรทูอิน (Sirtuins) เพื่อควบคุมกิจกรรมต่าง ๆ ภายในเซลล์ในแต่ละบริเวณ เช่น การควบคุมการแสดงออกของยีนในนิวเคลียส และกระบวนการเมตาบอลิซึมในไมโตคอนเดรีย ผลลัพธ์ที่เกิดขึ้นมีความหลากหลาย ตั้งแต่การปรับสัญญาณควบคุมการหลั่งโมเลกุลก่อการอักเสบของเซลล์ภูมิคุ้มกัน (ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เรียกว่า SASP หรือ Senescence-Associated Secretory Phenotype) ไปจนถึงการกระตุ้นกลไกต้านอนุมูลอิสระเพื่อต่อต้านความเครียดจากออกซิเดชันที่เกิดจากไมโตคอนเดรีย

อีกกลไกหนึ่งที่สำคัญ คือ NAD⁺ มีอิทธิพลต่อการอักเสบผ่านเอนไซม์ CD38 ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่บริโภค NAD⁺ นอกเซลล์ ระดับ NAD⁺ ที่ลดลงจากการทำงานของ CD38 สามารถทำให้เกิด ภาวะการอักเสบเรื้อรังจากอายุ หรือ “inflammaging” ได้ ตัวอย่างเช่น เมื่อ CD38 ถูกแสดงออกในเซลล์ภูมิคุ้มกันอย่างมาโครฟาจชนิด M1 จะสามารถลดระดับ NAD⁺ ได้มากพอจนส่งผลต่อไมโตคอนเดรียและกระตุ้นการอักเสบในเนื้อเยื่อเฉพาะที่

ดังนั้น ขึ้นอยู่กับบริบท NAD⁺ จะมีบทบาทผ่านเอนไซม์และเซลล์ต่าง ๆ เพื่อออกฤทธิ์ต้านการอักเสบ ช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดการอักเสบเรื้อรัง และส่งเสริม healthspan หรือช่วงชีวิตที่มีสุขภาพดี

ระดับ NAD⁺ ในร่างกายลดลงอย่างมากเมื่อเราอายุมากขึ้น

การพูดถึง 3 สัญลักษณ์สำคัญของความชรา (hallmarks of aging) ยิ่งเน้นย้ำถึงความสำคัญของการรักษาระดับ NAD⁺ ให้เพียงพอเพื่อส่งเสริม สุขภาพในระยะยาว (healthspan) อย่างไรก็ตาม ความสัมพันธ์ระหว่างระดับ NAD⁺ ในร่างกายมนุษย์กับกระบวนการชรายังคงเป็นประเด็นที่ควรได้รับการศึกษาอย่างลึกซึ้งมากยิ่งขึ้น

มีการสังเกตพบว่า ระดับ NAD⁺ มีแนวโน้มลดลงตามอายุ แม้ว่าระดับการลดลงจะแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล ซึ่งอาจเกิดจากปัจจัยต่าง ๆ เช่น พันธุกรรม รูปแบบการใช้ชีวิต นาฬิกาชีวิต (circadian rhythm) และสภาวะทางร่างกาย โดยในที่นี้ เราขอยกตัวอย่างบางกรณีเพื่อแสดงให้เห็นถึงแนวโน้มดังกล่าว

เลือด

จากการศึกษาเกี่ยวกับเลือดพบว่า ระดับ NAD⁺ ในพลาสมา (ซึ่งอยู่ภายนอกเซลล์) มีแนวโน้มลดลงอย่างรวดเร็วตามอายุ ขณะที่ระดับ NAD⁺ ในเลือดทั้งหมด (whole blood) จะลดลงอย่างมีนัยสำคัญในช่วงวัยสูงอายุ ที่น่าสนใจก็คือ ผู้หญิงมักมีระดับ NAD⁺ ในเลือดทั้งหมดต่ำกว่าผู้ชาย ซึ่งบ่งชี้ถึงความแตกต่างเฉพาะเพศในการเผาผลาญ NAD⁺

ผิวหนัง

ตัวอย่างผิวหนังของมนุษย์แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่า ระดับ NAD⁺ ภายในเซลล์ (intracellular NAD⁺) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่ออายุมากขึ้น โดยบางรายงานระบุว่าระดับดังกล่าวอาจลดลงอย่างน้อยถึง 50% ในผู้ใหญ่ที่มีอายุเพิ่มขึ้น

สมอง

การวิจัยแสดงให้เห็นว่า สมองมีการลดลงของ NAD⁺ ภายในเซลล์ (intracellular NAD⁺) เมื่ออายุมากขึ้น แม้ว่าระดับการลดลงจะสามารถแตกต่างกันไป บางการศึกษารายงานว่าระดับ NAD⁺ ในสมองลดลง 10-25% ตั้งแต่ช่วงวัยหนุ่มสาวจนถึงวัยชรา อย่างไรก็ตาม บางการศึกษาก็มีผลลัพธ์ที่แตกต่างออกไป

แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงของระดับ NAD⁺ ในอวัยวะอื่น ๆ ยังอยู่ในระหว่างการศึกษา แต่การศึกษาทางคลินิกในมนุษย์ส่วนใหญ่จนถึงปัจจุบันชี้ให้เห็นถึงแนวโน้มการลดลงของ NAD⁺ ที่เกี่ยวข้องกับอายุ การลดลงของระดับ NAD⁺ ทำให้สัดส่วน NAD⁺/NADH ในร่างกายลดลง ซึ่งทำให้ร่างกายเข้าสู่สภาวะที่มีการรีดักซ์มากขึ้น (หรือที่เรียกว่า "pseudo-hypoxia" หรือสภาวะขาดออกซิเจนเทียม) ซึ่งเกี่ยวข้องกับหลายโรคที่เกิดจากอายุ ดังนั้น กลยุทธ์ในการเติมเต็ม NAD⁺ จึงมีศักยภาพมหาศาลในการปรับปรุงสัญลักษณ์สำคัญของความชราหลายประการ